Wilhelm Wessel hat bereits 1923 erste persönliche Kontakte mit Schwitters und Kandinsky. Im April und Mai des darauffolgenden Jahres arbeitet Wessel bei Kandinsky am Weimarer Bauhaus. Eine viermonatige Tätigkeit als Entwerfer für Buchumschläge folgt im tschechischen Verlag Dobré Dilo.
Bis zum Sommer 1926 schließt sich eine Lehrtätigkeit an der Deutschen Oberrealschule und am französischen St. Benoit-Collège in Konstantinopel an. Ab 1925 unternimmt Wilhelm Wessel Reisen durch Griechenland und den vorderen Orient. Vorderasiatische Archäologie und Malerei studiert Wilhelm Wessel von 1928 bis 1931 zunächst bei Cesar Klein, später bei Karl Hofer an der Staatlichen Hochschule für freie und angewandte Kunst in Berlin.
In diesen Jahren unternimmt der Künstler mehrere Studienreisen nach Paris und London. Wessel unterrichtet, nach dem Abschluss der Prüfung für das künstlerische Lehramt, von 1931 bis 1939 in Berlin und Westfalen.
Als freischaffender Maler lebt Wessel nach Kriegsende und Rückkehr aus der Gefangenschaft in Iserlohn. Der Künstler hält sich in den 1950er Jahren alljährlich für längere Zeit im Mittelmeerraum und in Paris auf, um dort künstlerisch zu arbeiten. Den Vorsitz des Westdeutschen Künstlerbundes hat Wilhelm Wessel von 1951–58 inne und ist 1954 Initiator der ersten deutschen Ausstellung im Stedelijk-Museum in Amsterdam.
Wilhelm Wessel bereist in den 1960er Jahren New York, Peru und die Bahamas.
Wilhelm Wessel stirbt 1971 in Iserlohn. In den vergangenen Jahrzehnten wurden Wilhelm Wessels Arbeiten auf zahlreichen Einzelausstellungen (u.a. Karl-Ernst-Osthaus-Museum Hagen 1946, Galerie Stadler Paris 1958–63, Landesmuseum Münster 1973) und Ausstellungsbeteiligungen (u.a. XXIX. Biennale Venedig 1958) im In- und Ausland präsentiert.